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五个好朋友搭飞机从纽约到洛杉矶，却在中途离奇失去讯号，还在飞行中的他们，他们发现地上可能发生了巨大灾难，还发现了机上多了一位偷渡客艾瑞克。艾瑞克要他们在燃料用完以前不要降落，究竟事实是什麽呢？地表上的

在上一集中，爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后（Megan Charpentier 饰）的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰