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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

南方炎热的夏日夜晚，年轻的王学明（彭于晏 饰）遭遇了一起意外。梁妈（张艾嘉 饰）的老公忽然失踪，她寻求陈警官（王砚辉 饰）的帮助，却不知自己已成为别人的下一个“目标”。陈警官负责老梁失踪案，他发现案情

在一次全副武装的运钞车劫案中，梅斯先生（杰森·斯坦森 饰）的儿子作为案发目击者被劫匪杀害。怒火中烧的梅斯为报丧子之仇，化身H卧底成为运钞车安保，试图找出杀害他儿子的劫匪以及与劫匪暗中勾结的安保公司内鬼

陈小萌（肖央 饰）一直渴望成为一名演员，但残酷的现实令他至今扔在龙套的位置上苦苦挣扎。没钱没工作没恋人没朋友还欠了一大笔钱的陈小萌想到了死，可是就连死神都抛弃了他，他数次自杀都以失败告终。                             &

Netflix已续订第三季，主要演员将悉数回归并有新角色加入。